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    • 专利摘要:
    一種以重氫之化學交換效應作為核磁共振之顯影劑，係以重水（Deuterium oxide, D2O）製作等滲透壓之生理食鹽水，再以靜脈注射，利用核磁共振影像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）觀察比較影像中之組織亮度及對比變化。藉此，提供以重氫之化學交換效應作為核磁共振影像對比機制，將其應用於動態核磁共振上作為顯影劑以實現出氫氘（H-D）交換半重水（HDO）變化之對比影像，可對於現有核磁共振顯影劑過敏之病人，提供另外一項快速、無輻射、無毒害且非侵入性之檢測技術之選擇，具有潛力成為未來核磁掃描之臨床生理指標之一。
    公开号:TW201322999A
    申请号:TW101117660
    申请日:2012-05-17
    公开日:2013-06-16
    发明作者:Fu-Nien Wang
    申请人:Nat Univ Tsing Hua；
    IPC主号:A61K49-00
    专利说明:
    以重氫之化學交換效應作為核磁共振之顯影劑
    本發明係有關於一種核磁共振顯影劑，尤指涉及一種以重氫之化學交換效應為核磁共振影像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）對比機制，特別係指應用於動態磁振造影上作為顯影劑以實現出氫氘（H-D）交換半重水（HDO）變化之對比影像者。
    腦血流量（Cerebral Blood Flow, CBF）係一個組織特定質量之動脈血到微血管床之輸出流量，它通常表示在ml/(100g-min)。腦血流量對生理環境有一個深度影響，包括葡萄糖與氧氣之供應，以及pH值之調整。在核磁共振影像中，爲獲得腦血流灌注之資訊，含釓顯影劑（Gd-DTPA）係為首選。然而，考慮到Gd-DTPA之缺點，其仍有些美中不足之處。Gd-DTPA係一種血管內之追蹤劑，其比較適合應用在腦血量體積之量測。另外一方面，Gd-DTPA也會造成某些病人之過敏反應，如2009年James Varani等人於文獻（James Varani, Marissa DaSilva, et al, “Effects of gadolinium-based magnetic resonance imaging contrast agents on human skin in organ culture and human skin fibroblasts,” Inves Radio, 44: 74-81, 2009）中表示GD-DTPA也會造成腎臟病人之過敏反應，進而導致這些病人腎因性全身纖維化病變（Nephrogenic Systemic Fibrosis, NSF）。氘係氫之穩定同位素。1999年Nicholas E等人於文獻（Nicholas E. Simpson and Jeffrey L. Evelhoch, “Deuterium NMR tissue perfusion measurements using the tracer uptake approach: II. Comparison with microspheres in tumors,” Magn Reson Med 42: 240-247, 1999）中表示藉由6.53 MHz/T之拉莫頻率，重水通常係在核磁共振（Nuclear Magnetic Resonance, NMR）中作為灌注測量之一個可擴散之追蹤劑。惟其因為不同之線圈，使其在核磁共振中獲得之資訊係為低訊號訊雜比（Signal-to-Noise Ratio, SNR）。另外，2009年Juan Chen等人亦於文獻（Juan Chen, Daniel J. Licht, et al, “Arterial spin labeling perfusion MRI in pediatric arterial ischemic stroke: initial experiences,” J Magn Reson Imag 29: 283-290, 2009）中表示對於Gd-DTPA過敏之病人，動脈質子標記（Arterial Spin Labeling, ASL）係灌注核磁共振影像之另一個選擇。其利用動脈血水作為內源性追蹤劑，因此動脈質子標記係腦血流量測量之一安全與非侵入性之方法。然而，動脈質子標記卻具有較低訊號變化之限制，其在最佳之追蹤標記之下，訊號之變化僅達到4%之水平。故，ㄧ般習用者係無法符合使用者於實際使用時之所需。
    本發明之主要目的係在於，克服習知技藝所遭遇之上述問題並提供一種以重氫之化學交換效應作為核磁共振影像對比機制，將其應用於動態核磁共振上作為顯影劑以實現出H-D交換半重水變化之對比影像者。本發明之次要目的係在於，可對於現有核磁共振顯影劑過敏之病人，提供另外一項快速、無輻射、無毒害且非侵入性之檢測技術之選擇，而具有潛力成為未來核磁掃描之臨床生理指標之一之顯影劑。本發明之另一目的係在於，提供一種利用重水製作等滲透壓進行1H之MRI造影掃描，不僅在實作上較易完成，亦可針對顯影劑之TI及T2訊號亮度加以改善，使顯影劑在置入人體後，可使組織影像對比改變之物質者。為達以上之目的，本發明係一種以重氫之化學交換效應作為核磁共振之顯影劑，係使用核磁共振影像間接地收集重水訊號而取得H-D交換半重水變化之對比影像者，包含使用重水可擴散之追蹤性以作為在動物模式中動態核磁共振之顯影劑；並且，其以重氫之化學交換效應作為核磁共振影像對比機制之方法，係採用重水進入水（H2O）之內造成同位素之H-D交換而產生半重水，並在受試者予以靜脈插管注射後，進行核磁共振影像造影掃描，俾供比較影像中之組織亮度及對比變化者。於一較佳實施例中，上述半重水之反應係為：
    其中K為平衡常數。於一較佳實施例中，上述重水之注射數量係介於受試者體重之0.1～20%。
    本發明係一種以重氫之化學交換效應作為核磁共振之顯影劑，係使用核磁共振影像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）間接地收集重水訊號，使訊號訊雜比（Signal-to-Noise Ratio, SNR）可以得到良好之改善，進而取得氫氘（H-D）交換半重水（HDO）變化之對比影像者。本發明包含使用重水（Deuterium oxide, D2O）可擴散之追蹤性以作為在動物模式中動態核磁共振之顯影劑，可供受試者予以靜脈插管注射後，進行核磁共振影像造影掃描，俾供比較影像中之組織亮度及對比變化者，其中，該重水之注射數量係介於受試者體重之0.1～20%。上述顯影劑係利用氘與氫之化學交換現象以闡明半重水之反相弛緩率。由於氫與氘類似之物理與化學性能，採用重水進入水（H2O）之內造成同位素之H-D交換以產生半重水，其反應如下：　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　其中，K為平衡常數，已經由核磁共振、質譜儀、以及近紅外光光譜儀等實驗決定，其在液相中近似於4。請參閱『第１Ａ圖及第１Ｂ圖』所示，係分別為本發明之假體影像實驗之T1弛緩示意圖、及本發明之假體影像實驗之T2弛緩示意圖。如圖所示：本發明係利用一種化學元素-重水之化學效應作為核磁共振影像之比對，將重水製作為等滲透壓之生理實驗水，受試者予以靜脈插管完成後，進入核磁共振影像；其中，核磁共振影像將人體組織之氫原子轉為細微之無線電發射器。而人體中含有很多水分子，水中含有很多氫原子，核磁共振掃描儀追蹤這些氫分子，可呈現人體內部器官之立體影像。進行1H之MRI造影掃描，其中，1H係氫最常見之同位素，名為「氕」。利用將重水製作為生理實驗水而於靜脈注射，且注射同時或注射後再次進行1H之MRI造影掃描，比較影像中組織之亮度及對比變化。在濃度之假體影像中，氫一部分之c被氘所替換，而水（H2O）、半重水（HDO）及重水（D2O）之濃度分別為（1-c）2、2c（1-c）及c2，且氫結合氫及氘結合氫之總體率之計算為（1-c）:c。經由觀察取得本發明假體影像實驗之T1（如第１Ａ圖所示）弛緩及T2（如第１Ｂ圖所示）弛緩，單組分之弛緩揭露，T1及T2變長，顯示H-D之交換率比弛緩率更快，其中T1代表Z分量回復所需要之時間常數，T1短之組織之Z分量回復量同時間內較T1長之組織來得多，因此訊號較強，在影像上會較亮；而T2則代表X-Y分量衰減所需要之時間常數，T2長之組織之X-Y分量衰減量同時間內較T2短之組織來得少，訊號也較強，所以在影像上會較亮，如是，可易於觀察，明顯符合顯影劑之需求。因此，經過1小時測量之R1與R2假體之水（H2O）與半重水（HDO）弛緩率之加權和，及其圖中弛緩率與重水（D2O）比率之間之線性關係之說明，可從圖中之迴歸線圖得知，當c係接近1時，本發明可推斷半重水之R1與R2為0.08 s-1與1.15s-1；其中，氘結合氫弛緩率較低係因為較弱之氘原子磁矩。請參閱『第２Ａ圖及第２Ｂ圖』所示，係分別為本發明於一較佳實施例之MRI影像圖、及本發明顯影分析之訊號變化曲線示意圖。如圖所示：於一較佳實施例中，選用6隻正常成年SD大鼠（約200～310克），每隻大鼠先通過呼吸監控之鼻錐以1.5%異氟烷氣體麻醉後，進行尾靜脈插管，以0.8m長之聚乙烯管連接到一23號針頭，其中導管之失效容體約0.2mL。當操作時，將1.5mL之重水（99.8%，劍橋同位素，Woburn, MA）以手動注入尾靜脈。注入後，以0.5mL 0.9%之氯化鈉溶液沖洗導管。此外，為進行比較，另外增加0.2mL之Gd-DTPA（Magnevist）手動注入尾靜脈並於10分鐘後完成重水掃描。注入後，同樣以0.5mL 0.9%之氯化鈉溶液沖洗導管。活體內之腦影像進行在俯位之6隻大鼠。所有影像以4.7動物用核磁共振影像掃描儀獲取（Bruker Biospec 47/40）。動態影像之參數為：TR/TE/θ=1000ms/30ms/90°；造影範圍（Field Of View, FOV）為2.9cm；造影矩陣（matrix size）為128x128；以及切面厚度（slice thickness）為1mm。由全腦之平均訊號描繪成訊號強度曲線。進行比較，該訊號強度曲線根據下列公式計算轉入百分比變化曲線：　　　　 其中，S(t)係在時間t之訊號；以及S0係顯影劑前之訊號。資料分析之表現如第２Ａ圖及第２Ｂ圖所示，其中第２Ａ圖係手動選擇全腦為感興趣區後，以動態點繪製成訊號強度曲線，然後轉移到訊號變化曲線則如第２Ｂ圖所示。請參閱『第３Ａ圖及第３Ｂ圖』所示，係分別為本發明之重水注射前之腦影像圖、及本發明之重水注射後之腦影像圖。如圖所示：前述重水注入後，原本之水由重水替換。基於不同之拉莫頻率，重水將導致訊號強度下降，使核磁共振系統無法從重水檢測到信號。如第３Ａ圖及第３Ｂ圖所示，其中第３Ａ圖係顯示在重水注射前之腦影像，而第３Ｂ圖係顯示重水注射後之腦影像，比較第３Ｂ圖及第３Ａ圖，可明顯地觀察到當重水抵達之時，訊號將會下降。請參閱『第４圖』所示，係本發明以重水與Gd-DTPA之訊號變化曲線示意圖。如圖所示：係為前述兩種顯影劑之訊號變化曲線，其中實線為本發明以重水為顯影劑之訊號變化曲線１，虛線則為Gd-DTPA顯影劑之訊號變化曲線２。由結果顯示，雖然重水注入訊號之變化不如Gd-DTPA強，然而，10%之訊號變化已有助於影像診斷。藉此，本發明以重水製作等滲透壓之生理實驗水，再以靜脈注射，利用核磁共振影像觀察比較影像中之組織亮度及對比變化，不僅在實作上較易完成，亦可針對顯影劑之TI及T2訊號亮度加以改善，使顯影劑在置入人體後，可使組織影像對比改變之物質。此外，只要注入重水數量係少於體重之20%，重水對動物即為無毒。在本發明之實驗中，注射之重水約為大鼠體重之0.6%，明顯比動物之耐受劑量低很多。並且，從結果來看，重水之訊號變化可達到10%之水平，亦表現比動脈質子標記（Arterial Spin Labeling, ASL）更顯優越。因此，本發明所採用之重水在動物模式中係一種無毒且具擴散追蹤性之顯影劑，可取得絕對腦血流量之外，重水在現有核磁共振影像中，對於不合適Gd-DTPA顯影劑而過敏之病人而言，亦係另外一項快速、無輻射、無毒害且非侵入性之檢測技術之選擇。綜上所述，本發明係一種以重氫之化學交換效應作為核磁共振之顯影劑，可有效改善習用之種種缺點，係提供以重氫之化學交換效應作為核磁共振影像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）對比機制，將其應用於動態核磁共振上作為顯影劑以實現出氫氘（H-D）交換半重水（HDO）變化之對比影像，可對於現有核磁共振顯影劑過敏之病人，提供另外一項快速、無輻射、無毒害且非侵入性之檢測技術之選擇，具有潛力成為未來核磁掃描之臨床生理指標之一，進而使本發明之産生能更進步、更實用、更符合使用者之所須，確已符合發明專利申請之要件，爰依法提出專利申請。惟以上所述者，僅為本發明之較佳實施例而已，當不能以此限定本發明實施之範圍；故，凡依本發明申請專利範圍及發明說明書內容所作之簡單的等效變化與修飾，皆應仍屬本發明專利涵蓋之範圍內。 　
    1、2．．．訊號變化曲線
    第１Ａ圖，係本發明之假體影像實驗之T1弛緩示意圖。第１Ｂ圖，係本發明之假體影像實驗之T2弛緩示意圖。第２Ａ圖，係本發明於一較佳實施例之MRI影像圖。第２Ｂ圖，係本發明顯影分析之訊號變化曲線示意圖。第３Ａ圖，係本發明之重水注射前之腦影像圖。第３Ｂ圖，係本發明之重水注射後之腦影像圖。第４圖，係本發明以重水與Gd-DTPA之訊號變化曲線示意圖。
    1．．．訊號變化曲線
    权利要求:
    Claims (4)
    [1] 一種以重氫之化學交換效應作為核磁共振之顯影劑，係使用核磁共振影像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）間接地收集重水訊號而取得氫氘（H-D）交換半重水（HDO）變化之對比影像者，包含使用重水（Deuterium oxide, D2O）可擴散之追蹤性以作為在動物模式中動態核磁共振之顯影劑。
    [2] 一種以重氫之化學交換效應作為核磁共振影像對比機制之方法，係採用重水（D2O）進入水（H2O）之內造成同位素之H-D交換而產生半重水，並在受試者予以靜脈插管注射後，進行核磁共振影像（MRI）造影掃描，俾供比較影像中之組織亮度及對比變化者。
    [3] 依申請專利範圍第２項所述之以重氫之化學交換效應作為核磁共振影像對比機制之方法，其中，該半重水之反應係為： 其中K為平衡常數。
    [4] 依申請專利範圍第２項所述之以重氫之化學交換效應作為核磁共振影像對比機制之方法，其中，該重水之注射數量係介於受試者體重之0.1～20%。
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    法律状态:
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    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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